Résumé : une Mission interministérielle a chiffré récemment le nombre de cas de lymphome non hodgkinien (LNH) causé par les pesticides chez les agriculteurs. Elle arrive au résultat de 2300 cas sur la période 2005-2013. Le mode de calcul de cette estimation est particulièrement révélateur des impasses actuelles de l’utilisation des études épidémiologiques en expertise sanitaire :

L’INSERM lui-même se refuse à réaliser ce chiffrage dans la cohorte Agrican, qu’il suit pourtant depuis 13 ans
La Mission a donc dû faire ce calcul sous sa propre responsabilité :
- Avec des données fournies par l’INSERM sans analyse statistique, et avec un mode de calcul récusé par l’INSERM
- En attribuant aux pesticides un excès de LNH effectivement observé dans Agrican, mais essentiellement chez les agriculteurs non utilisateurs de pesticides
- Et probablement en comptabilisant deux fois les myélomes multiples, une forme de cancer que les publications INSERM regroupent habituellement avec les LNH

Ce chiffrage est donc un compromis boiteux, qui va alarmer les agriculteurs sans justification scientifique sérieuse, mais, par contre, sous-estime gravement le nombre d’indemnisation potentielles à verser. En effet, le lymphome non-hodgkinien étant classé comme maladie professionnelle, avec des critères d’éligibilité très souples, il est probable qu’une large majorité des agriculteurs conventionnels qui contracteront cette maladie pourraient obtenir sa reconnaissance comme maladie professionnelle…contrairement aux agriculteurs bios.

Une mission interministérielle française a récemment été chargée de définir les modalités de financement futur de l’indemnisation des victimes des pesticides. Elle a rendu son rapport en début d’année[1]. La première étape de ce travail était évidemment d’estimer le nombre potentiel de ces victimes, en particulier pour les deux maladies actuellement reconnues comme maladies professionnelles, la maladie de Parkinson, et le lymphome non hodgkinien (LNH, une forme de cancer des cellules sanguines). La Mission arrive au résultat inquiétant de 2300 cas de LNH, entre 2005 et 2013, au sein de la population agricole française, en se basant sur les résultats de la cohorte Agrican qui suit la santé d’une large population d’agriculteurs français. La méthode suivie est exposée dans l’annexe VI du rapport de la Mission… et sa lecture révèle bien des surprises ! Nous résumerons ici les principales étapes du raisonnement, pour une analyse plus détaillée, en particulier sur le plan statistique, voir notre article complet.

L’étrange aveu de l’INSERM

Rappelons d’abord que le LNH a été reconnu comme maladie professionnelle des agriculteurs utilisateurs de pesticides en 2015 en France. Il est intéressant de noter que ce classement allait au-delà des certitudes scientifiques de l’époque. En effet, dans son expertise collective de 2013, l’INSERM l’a classé parmi les pathologies pour lesquelles il y a une « présomption forte de liaison avec l’exposition aux pesticides », mais pas de démonstration de la causalité. De plus, à cette date, aucun excès de mortalité ou d’incidence (nombre de cas nouveaux) n’avait été observé pour cette maladie dans les deux plus grandes cohortes mondiales sur la santé des agriculteurs, AHS aux USA, et Agrican en France. Depuis cette époque, une publication française de 2017 a changé la donne, puisqu’après un suivi plus long, un excès significatif de LNH a été identifié dans la cohorte Agrican. Mais, comme nous le verrons dans la suite, ce résultat nouveau n’étaye pas davantage l’hypothèse d’un effet des pesticides sur le LNH, au contraire.

Quoiqu’il en soit sur le plan scientifique, la reconnaissance du LNH comme maladie professionnelle est désormais un fait juridique dont il faut tenir compte, et il est bien sûr nécessaire d’estimer le coût futur des indemnisations consécutives à ce classement. C’est à quoi s’est attaqué la mission interministérielle chargée de la réflexion sur le financement de la prise en charge des victimes des produits phytopharmaceutiques.

On pourrait penser naïvement que ce chiffrage des victimes potentielles a déjà été fait lors des études épidémiologiques. En effet, dans les études dites prospectives, les chercheurs calculent des taux d’incidence et de mortalité standardisés, qui permettent théoriquement de comparer le nombre de cas nouveaux et de décès survenus chez les agriculteurs, par rapport à la population générale. Si pour une maladie on trouve une incidence standardisée significativement supérieure à 1, par exemple de 1.09, on considère habituellement qu’il y a un excès de 9% de cette maladie chez les agriculteurs. Il parait donc simple de calculer le nombre de victimes potentielles, en extrapolant à l’ensemble de la population agricole le sur-risque estimé à partir de ces incidences standardisées.

Première surprise : l’INSERM récuse ce raisonnement comme trop simpliste, au motif que les incidences standardisées pourraient être faussées par l’effet de facteurs protecteurs des cancers propres aux agriculteurs. Par exemple, on sait qu’ils fument moins que la population générale, et certaines études suggèrent aussi que le contact avec les animaux d’élevage est associé à un risque moindre de cancers. De façon plus générale, il semble clair qu’existe chez les agriculteurs un « effet travailleur sain », déjà observé chez d’autres catégories professionnelles dont le métier implique une activité physique régulière, favorable à la santé. Comme ces effets protecteurs font baisser les incidences standardisées des agriculteurs, on risque donc de sous-estimer l’effet négatif des pesticides.

Cette objection est bien sûr scientifiquement recevable, mais il est plutôt regrettable que l’INSERM, 13 ans après lancé la cohorte Agrican, n’ait pas encore réfléchi aux méthodes statistiques qui permettraient de corriger ce biais ! De plus, ce raisonnement suppose que les agriculteurs non utilisateurs de pesticides devraient avoir des incidences standardisées plus basses que ceux des utilisateurs de pesticides. (puisque les effets protecteurs associés à la vie agricole devraient s’exercer chez eux, sans être annulés par les effets négatifs des pesticides. Or ce n’est pas du tout ce que l’on observe dans Agrican ! (cf notre article détaillé).

Figure 1 a et b : Dans les études épidémiologiques, les agriculteurs utilisateurs de pesticides ont des incidences standardisées de cancer inférieures ou égales à 1 (et donc à la population générale), pour presque toutes les formes de cancer. L’interprétation la plus immédiate de ces résultats serait que les pesticides n’ont pas d’effet sur le cancer. A juste titre, l’INSERM met en garde contre cette lecture trop simpliste : en effet, beaucoup d’indices montrent que le travail agricole est corrélé à plusieurs facteurs protecteurs contre le cancer. Il est donc plausible que ces effets positifs masquent un effet nocif des pesticides (Fig 1a). C’est pourquoi l’INSERM déconseille l’utilisation des incidences standardisées pour calculer le nombre de cancers induits par les pesticides Toutefois, si c’était le cas, les agriculteurs non utilisateurs de pesticides devraient bénéficier des effets protecteurs, sans souffrir des effets nocifs des pesticides. Ils devraient donc avoir une incidence encore plus basse que les agriculteurs utilisateurs de pesticides. Or, ce n’est pas du tout ce que l’on trouve par exemple pour le LNH dans la cohorte Agrican, on observe même la tendance inverse (Fig 1b, cf aussi Tab. 1).

Quoiqu’il en soit, l’INSERM n’a pas souhaité rentrer dans ce débat, et s’est refusé à chiffrer le nombre de cas de LNH induits par les pesticides. Sur la question de savoir combien d’agriculteurs pourraient faire valoir une cause professionnelle pour leur LNH, sa position est qu’« Il est possible et justifié scientifiquement de statuer que tout agriculteur diagnostiqué d’un cancer de la prostate ou tout agriculteur ou agricultrice diagnostiquée d’un LNH incluant tous les types de LNH dont les myélomes multiples est donc susceptible de bénéficier du statut de victime s’il(elle) a utilisé lui-même (elle-même) des pesticides ou s’il(elle) a travaillé dans un secteur (viticulture, arboriculture fruitière, maraîchage en plein champs ou sous serres…) où 100% des personnes travaillant sont exposées soit directement soit secondairement (réalisation de tâches de réentrée ou de récolte).[2] » On peine un peu à comprendre ce qui « justifie scientifiquement » que tous les cas de LNH chez les agriculteurs exposés aux pesticides soient dus à ces produits : rappelons tout de même que cette maladie existait déjà avant l’invention des produits phytosanitaires, et existe aussi dans les populations non exposées (y compris, nous y reviendrons, chez les agriculteurs bios…). Mais en tout cas cette proposition de l’INSERM a le mérite de la générosité.

On comprend tout de même que cette largesse ne fasse pas l’affaire de la Mission chargée de définir le financement de l’indemnisation des victimes ! Face au bottage en touche de l’INSERM, c’est donc la Mission elle-même qui a dû prendre la responsabilité d’estimer le nombre de cas de LNH provoqué par les pesticides. Pour cela, elle n’a bien sûr pas eu d’autre choix que de se baser sur les incidences standardisées dans Agrican, donc la méthode critiquée par l’INSERM ! Curieusement, l’Institut n’a vu aucun problème éthique à fournir pour cela des données standardisées inédites, et sans analyse statistique, en sachant qu’elles seraient utilisées selon une méthode qu’il récusait. Encore plus surprenant, vu les motivations de ses scrupules scientifiques, ces données ne distinguent pas le cas des agriculteurs utilisateur et non utilisateurs de pesticides.

C’est à partir de ces données, non publiées précédemment, que la Mission a pu estimer que le sur-risque de LNH chez les agriculteurs était de 9%, et en déduire que le nombre total de cas générés par les pesticides était de 2300 dans la population agricole française, pour la période considérée (200( à 2013).

Quoiqu’en dise l’INSERM, le principe de ce calcul parait raisonnable, et c’est de toute façon le seul possible avec les données disponibles. Mais sa réalisation et son interprétation soulèvent deux gros problèmes :

il semble probable que la mission ait comptabilisé 2 fois les cas de myélomes multiples, qu’elle a considéré comme une pathologie différente du LNH, alors que la présentation des données Inserm laisse plutôt l’impression qu’elles sont déjà incluses dans le total des LNH. Si c’est le cas, ce qui reste à éclaircir, cela aurait entrainé une surestimation de 20% du nombre total de LNH. Mais, paradoxalement, ce petit doute est secondaire par rapport à une autre approximation beaucoup plus inquiétante : l’attribution de 9% des cas aux pesticides
en effet, cette valeur de 9% correspond bien à l’excès de LNH, statistiquement significatif, observé dans la dernière publication INSERM sur l’incidence des cancers dans Agrican. Mais les données fournies par l’INSERM à la Mission occultent un « petit » problème d’interprétation : cet excès de LNH est observé essentiellement chez les agriculteurs non utilisateurs de pesticides!

Tableau 1 : incidence standardisée (SIR) du LNH dans le dernier bilan publié par l’INSERM sur la cohorte Agrican[3]. On retrouve bien l’excès de 9% (SIR = 1,09), retenu comme valeur du sur-risque par la Mission. Mais le détail en fonction des profils d’exposition aux pesticides (qui ne figurait pas dans les données fournies par l’INSERM pour la Mission, ou en tout cas pas dans l’Annexe VI du rapport), révèle des résultats inattendus :

L’incidence standardisée des agriculteurs exposés aux pesticides dans les cultures (« Pesticides on crops »), donc de loin les plus exposés, est parfaitement normale : SIR = 1,01
L’excès de LNH observé vient en fait des agriculteurs qui n’ont pratiqué que des traitements des espaces non cultivés, ou utilisés des molécules à usage vétérinaire (« Other pesticides », +16%)… et surtout des agriculteurs non exposés aux pesticides (« No pesticides », +23%) !

En conséquence, les 2300 cas de LNH calculés par la Mission représentent bien l’excès de LNH chez les agriculteurs français, mais il n’y a aucune raison de supposer que cet excès soit réellement dû à l’exposition aux pesticides. Non seulement l’incidence standardisée des agriculteurs utilisateurs est parfaitement normale, mais celle des non-utilisateurs de pesticides est par contre supérieure à la normale ! Bien sûr, cet excès chez les non-utilisateurs de pesticides n’est pas significatif, mais il montre au moins qu’il n’y a aucune raison de suspecter un effet protecteur de la vie agricole contre le LNH, qui pourrait masquer un effet nocif éventuel des pesticides (pour une discussion plus détaillée sur la valeur statistique des résultats non significatifs, voir notre article détaillé).

2 300 cas : une cote mal taillée, du point de vue scientifique comme économique

En résumé, nous obtenons donc une estimation de 2300 cas de LNH causés par les pesticides :

calculée à partir de données de l’INSERM, mais par des méthodes que l’INSERM récuse
qui attribue aux pesticides un excès de LNH effectivement observé dans Agrican, mais essentiellement chez les agriculteurs non utilisateurs de pesticides

A quoi sert ce chiffre ? Pour toutes les raisons que nous avons vues, les incidences publiées par Agrican ne donnent aucune raison de penser qu’il y ait un excès de LNH causé par les pesticides : non seulement les agriculteurs utilisateurs de pesticides ne montrent aucun excès de LNH, mais les résultats des agriculteurs non utilisateurs de pesticides ne donnent aucune raison de penser qu’il y ait chez les agriculteurs un facteur protecteur du LNH qui masquerait un effet éventuel des pesticides sur cette maladie.

Par ailleurs, cette estimation n’a aucun rapport avec le nombre de cas que le fonds d’indemnisation pourrait être amené à traiter : compte tenu des critères retenus pour la reconnaissance du LNH comme maladie professionnelle chez les agriculteurs, le nombre de cas éligibles, bien que très flou, pourrait être beaucoup plus élevé. Potentiellement, tout agriculteur utilisateur de pesticides pourrait être éligible s’il est atteint de LNH pendant sa vie professionnelle, ou moins de 10 ans après sa retraite.

On ne voit donc pas l’intérêt de ce chiffre, qui n’a aucune valeur scientifique, ni économique, sinon pour « justifier » a posteriori le classement du LNH comme maladie professionnelle, et l’affirmation selon laquelle le nombre de cas reconnus serait très inférieur à la réalité. On note aussi en passant une conséquence paradoxale de ce chiffrage : en légitimant l’attribution de l’excès de LNH aux pesticides, il exclut de fait les agriculteurs bio, ou non utilisateurs de pesticides, de la reconnaissance comme maladie professionnelle, alors que dans les chiffres Agrican actuels ce sont eux les plus exposés à cette maladie. Bien sûr, l’explication la plus probable de cet excès de LNH chez les non-utilisateurs de pesticides est qu’il s’agit d’un simple aléa statistique. Mais si à l’avenir il s’avérait que la cause réelle de l’excès de LNH était un facteur autre que les pesticides, les agriculteurs bio se seraient trouvés pénalisés de ce fait.

Où l’on retrouve nos frères ennemis alpha et bêta

En attendant, ce rapport a au moins le mérite d’illustrer les lacunes béantes de l’interprétation des études de recherche épidémiologique sur les pesticides :

Treize ans après le lancement d’Agrican, l’INSERM déclare ne pas pouvoir chiffrer le nombre de cancers en excès chez les agriculteurs, et ne propose aucune piste de travail pour y remédier.
Cet aveu est d’autant plus surprenant que c’est ce type de cohortes prospectives qui devait apporter des résultats incontestables pour mesurer l’effet des pesticides sur la santé. En fait, les indicateurs habituellement utilisés dans ce type d’études (les incidences et mortalités standardisées) sont rassurants et cohérents dans les deux plus grandes mondiales sur le sujet à de rares exceptions près : les mortalités standardisées des agriculteurs utilisateurs de pesticides sont inférieures ou égales à la normale pour TOUTES les formes de cancers. Il en est de même pour presque toutes les incidences, à l’exception des cancers de la prostate, des lèvres, et du myélome multiple.
Toutefois les épidémiologistes se refusent à interpréter les incidences standardisées normales, voire inférieures à la normale, comme la preuve d’une absence d’effet des pesticides. Ils objectent à cela l’« effet travailleur sain », qui pourrait compenser l’effet nocif des pesticides. Cette objection est tout-à-fait recevable, car il est reconnu que les chômeurs de longue durée et autres personnes inactives ont une santé et une longévité beaucoup moins bonne que la moyenne : on comprend que cela puisse fausser les comparaisons entre des catégories professionnelles comme les agriculteurs (dont les chômeurs sont par définition exclus), et la population générale. Mais on comprend moins pourquoi ce problème statistique reste insoluble, depuis 15 ans qu’il se pose pour les études sur les agriculteurs, alors qu’une standardisation basée sur la population active, et non la population générale permettrait d’y remédier. De plus, cet effet « travailleur sain », s’il était assez fort pour masquer l’effet négatif de pesticides, devrait s’observer chez les agriculteurs non utilisateurs de pesticides. Or ce n’est pas du tout ce que l’on observe dans la cohorte Agrican pour l’instant, où l’on a même une tendance inverse !

Au final, on est donc tenté d’aller encore plus loin que l’INSERM dans la remise en cause des incidences standardisées : non seulement elles ne permettent pas de calculer de façon fiable un nombre de cas de cancers provoqués par les pesticides, mais elles ne permettent même pas de démontrer qu’il y en a !

Enfin, cette étude de cas montre plusieurs fois l’importance d’examiner les résultats non significatifs de l’INSERM, que les chercheurs ont tendance à négliger. Par définition, le principe de précaution suppose de n’autoriser un produit que quand il a fait la preuve de son absence d’effet sanitaire indésirable. En termes statistiques, cela se traduit par une différence non significative entre populations exposée et non exposée aux pesticides, à condition évidemment que ces résultats soient obtenus avec une puissance statistique forte, donc un risque de 2^ème espèce bêta faible. C’est sur ce type de résultats que s’appuient les agences d’évaluation sanitaires comme l’ANSES. Or l’exploitation des données Agrican par l’INSERM se polarise essentiellement sur les rares résultats significatifs. C’est tout-à-fait compréhensible vu les centres d’intérêt et le mode d’évaluation de la recherche, mais cela déséquilibre totalement l’interprétation des résultats de la cohorte[4]. Résultat : l’impressionnante avalanche de résultats ne montrant aucun excès significatif de cancer chez les agriculteurs ne suscite aucune analyse sérieuse, alors que beaucoup d’entre eux ont une puissance statistique qui parait correcte. Le point de vue de l’ANSES serait donc crucial, et c’est ce qui nous amène à la dernière bizarrerie de cette Mission : le point de vue de l’agence sur cette question n’est exprimé nulle part ! Certes, 5 de ses membres ont été auditionnés dans le cadre de la Mission, mais l’avis d’expertise de l’ANSES en tant que telle n’apparait nulle part : une lacune gênante, dans la mesure où le chiffrage de la Mission remet gravement en cause les évaluations de l’ANSES (ou des structures qui l’ont précédée pour l’homologation des produits phytosanitaires). Pourquoi pas ? Mais une accusation aussi grave devrait être étayée par une analyse très rigoureuse, et non par un chiffrage produit par une Mission ad hoc, à partir de données INSERM délivrées sans analyse statistique ni expertise contradictoire. Faut-il y voir un signal politique, à un moment où, après les controverses sur le glyphosate (où la maladie en cause était déjà le LNH), des ministres et des députés de la majorité s’associent à la remise en cause des agences sanitaires menée par les ONG environnementalistes[5] ?

Philippe STOOP

[1] http://agriculture.gouv.fr/telecharger/89861?token=32f9951a0796a25966ff306e1d88e7ea

[2] Annexe VI, page 9

[3] Cancer incidence in the AGRICAN cohort study (2005-2011), Lemarchand et al., 2017 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28709062

[4] http://www.forumphyto.fr/2016/10/04/peche-aux-alphas-contre-chasse-aux-petits-betas-pourquoi-lanalyse-des-risques-environnementaux-ne-devrait-pas-etre-seulement-un-travail-de-chercheurs/

[5] https://www.lopinion.fr/edition/economie/philippe-stoop-itk-glyphosate-denigrement-agences-sanitaires-derives-140478